Protein p53 je běžně nazýván „strážcem genomu“ kvůli klíčové funkci, kterou hraje při ochraně naší DNA. Důsledkem abnormální funkce proteinu p53 v buňce, způsobené např. genetickými mutacemi, je tvorba různých typů novotvarů. Jaké další funkce hraje protein p53 v buňce?

Protein p53také známý jakoTP53je protein nacházející se v buněčném jádře každé buňky. Protein p53 je běžně označován jako „strážce genomu“, protože je nezbytný při regulaci opravy DNA a buněčného dělení. Protein p53 objevili v roce 1979 Arnold Levine, William Old a David Lane. První důkazy o existenci tohoto proteinu však naznačovaly výsledky experimentů s virem SV40. Myši infikované SV40 měly dysregulovaný protein, který dal vzniknout rakovinným buňkám. Později byl tento protein nakonec identifikován jako p53 a nyní je jedním z nejvíce studovaných proteinů v onkologii. Protein p53 může v buňce existovat v několika izoformách. Celkem bylo identifikováno asi 12 lidských izoforem proteinu p53, např. p53α, p53β, p53γ, které se liší strukturou.

Protein p53 – jaké jsou jeho funkce?

Protein p53 se skládá z různých fragmentů nazývaných domény. Každá z domén má přesně definované funkce. Centrální částí je doména vázající DNA, která je zodpovědná za sekvenčně specifickou vazbu proteinu p53.

Je to velmi důležité, protože protein p53 funguje jako tzv transkripční faktor, který se váže přímo na DNA a řídí expresi klíčových buněčných genů, např. souvisejících s opravou DNA nebo programovanou buněčnou smrtí. Jiné domény, jako je TAD1 a TAD2, se nacházejí na N-konci proteinu p53 a jsou zodpovědné za zvýšení nebo snížení exprese cílových genů.

Naproti tomu domény na C-konci p53 mohou interagovat s jinými buněčnými proteiny, které zase mohou regulovat aktivitu samotného p53. Tato struktura proteinu p53 mu umožňuje být „strážcem genomu“ a řídit řadu molekulárních procesů v buňce, jako jsou:

  • aktivace opravných systémů, když dojde k trvalému poškození DNA
  • inhibice buněčného růstu jeho udržováním na kontrolních bodech G1 / S, během kterých dochází k rozpoznání poškození. Takto zastavená buňka má více času na opravu DNA a teprve po opravě bude pokračovat ve svém cyklumobil
  • zahájení programované buněčné smrti, tj. apoptózy, pokud se výsledné poškození DNA ukáže jako nemožné napravit
  • udržování normálních procesů stárnutí buněk, např. reakce na zkracování telomer
  • udržování správného stavu kmenových buněk po celý život člověka

Protein p53 je klasifikován jako nádorový supresor díky svým protirakovinným funkcím, což znamená, že reguluje buněčné dělení, čímž brání rakovinným buňkám růst a dělit se.

protein p53 - mechanismus účinku

Když je DNA v buňce poškozena faktory, jako jsou toxické látky a ultrafialové paprsky ze slunečního záření, protein p53 „rozhoduje“, zda bude DNA opravena, nebo zda je poškození tak závažné, že by se celá buňka měla sama zbavit. zničit.

Pokud lze DNA opravit, protein p53 aktivuje systémy opravy DNA. Naopak, pokud DNA nelze opravit, protein p53 zabrání dalšímu buněčnému dělení a iniciuje apoptózu.

protein p53 – genetické mutace

U lidí je protein p53 kódován genem TP53 na krátkém raménku chromozomu 17. Dědičné nebo somatické (celoživotní) mutace v genu TP53 mohou způsobit ztrátu kontroly buněčného dělení a neschopnost vyvolat apoptózu. V důsledku toho se poškození DNA může hromadit v buňkách, což může vést k neoplastické transformaci.

Více než polovina lidských rakovin různého původu obsahuje mutace v genu TP53. Dědičné mutace zase předurčují lidi k neoplastickému syndromu zvanému Li-Fraumeni.

Většina mutací v genu kódujícím protein p53 se vyskytuje v centrální části proteinu, což je doména vázající DNA. Tyto mutace primárně mění jednotlivé aminokyseliny v proteinu p53, které mu brání ve vazbě na DNA.

Šest nejčastějších mutací TP53 u rakoviny je R175, G245, R248, R249, R273 a R282. Kromě narušení vazby DNA mohou tyto mutace poskytnout p53 nové funkce a například zvýšit invazivitu nádoru a jeho schopnost metastázovat.

protein p53 – a rakovina

Genetická analýza mnoha lidských rakovin odhaluje zásadní roli proteinu p53 při potlačování rozvoje rakoviny. Somatické mutace v genu TP53 byly nalezeny také u jiných typů rakoviny, jako jsou:

  • lymfiaki
  • leukémie
  • kolorektální rakovina
  • rakovina močového měchýře
  • rakovina plic
  • rakovina vaječníků
  • rakovina hrdla
  • rakovina mozku
  • rakovina kostí
  • rakovina jater

V některýchv případech mohou mutace v genu kódujícím protein p53 naznačovat horší prognózu nádoru. Bylo například prokázáno, že u rakoviny prsu s mutací genu TP53 mívají nádory horší prognózu. To znamená, že jsou agresivnější, odolnější vůči léčbě některými protinádorovými léky a způsobují častější recidivy.

Kromě toho se somatické mutace v genu TP53 nacházejí téměř u poloviny všech rakovin plic. Rakovinu plic lze obecně rozdělit do dvou typů: malobuněčný karcinom plic a nemalobuněčný karcinom plic, na základě velikosti buněk. Malobuněčný karcinom plic téměř vždy nese mutace v genu TP53.

Je také vhodné vědět, že některé mikroorganismy, např. onkogenní viry, mohou ovlivnit fungování proteinu p53. Protein E6, kódovaný lidským papilomavirem (HPV), se váže a inaktivuje protein p53, což vede ke vzniku rakoviny děložního čípku.

Přečtěte si více: Papilom může způsobit rakovinu. Co je to lidský papilomavirus?

Protein p53 - Li-Fraumeni syndrom

Ačkoli se somatické mutace v genu TP53 vyskytují u mnoha typů rakoviny, Li-Fraumeni syndrom se zdá být jediným rakovinovým syndromem spojeným s dědičnými mutacemi v tomto genu.

Li-Fraumeni syndrom je velmi vzácné onemocnění, při kterém zdědění pouze jedné nefunkční kopie genu kódujícího protein p53 od vašich rodičů vás v rané dospělosti predisponuje k řadě druhů rakoviny (včetně rakoviny prsu).

U lidí se syndromem Li-Fraumeni bylo popsáno nejméně 140 různých mutací v genu TP53.

  • Karcenogeneze neboli rakovina
  • Co je rakovinová mutace?
  • Rakovina a geny. Dědičné novotvary. Zkontrolujte, zda vám nehrozí nebezpečí

Kategorie:

Onkologie