Ještě před několika lety se pacienti se spinální svalovou atrofií mohli účastnit pouze klinických zkoušek nových léků, používat fyzikální terapii a léčby, které zlepšují kvalitu života – a čekat, až někdo konečně vyvine účinnou terapii. Dožili se toho: v poslední době lze zastavit rozvoj SMA, protože je k dispozici lék, který zpomaluje průběh nemoci a dává mnoha pacientům naději na nezávislost

Vědci nedávno oznámili, že existuje účinný lék na SMA. Historie léčby spinální svalové atrofie však není dlouhá – účinný lék na toto onemocnění se hledá již léta.

SMA je jedno ze vzácných onemocnění, které se může objevit již u kojenců, ale nelze jej odhalit při žádném ultrazvukovém vyšetření, které je nastávajícím maminkám v těhotenství nařízeno. Ve své akutní formě se projevuje v prvních týdnech nebo měsících života.

Rodiče si všimnou, že miminko, které se dosud harmonicky vyvíjelo, se najednou začíná snadno unavit, obtížně saje a dýchá, velmi tiše pláče, nebo vlastně kvílí, protože na nic jiného nemá sílu. Nemoc se také rozvíjí u starších dětí, stejně jako u dospívajících a dospělých (a čím později se první příznaky objeví, tím je obvykle mírnější).

Pacienti se spinální svalovou atrofií postupně ztrácejí schopnost ovládat své tělo, protože jejich svaly jsou stále slabší. Většina z nich je po nějaké době upoutána na invalidní vozík a potřebuje pomoc při každé, i té nejjednodušší činnosti.

Všechny tyto příznaky jsou způsobeny nedostatkem produkce proteinu SMN (odpovědného za správné fungování motorických neuronů), ke kterému dochází v důsledku chyby v genu SMN1 umístěném na 5. chromozomu. Když tohoto proteinu není dostatek, neurony odumírají a svaly začnou atrofovat, což vede k částečné nebo dokonce úplné paralýze.

V Polsku má jeden z 35 lidí mutaci v genu odpovědném za kódování proteinu SMN. Pokud ji mají oba rodiče, je riziko, že dítě bude mít SMA, 25 procent. Odhaduje se, že každý rok se v naší zemi narodí 40 dětí se spinální svalovou atrofií.

Pohodlí života pro pacienty SMA

Příznaky spinální svalové atrofie jsou známy již po staletí a první oficiální popis nemoci známý medicíně pochází z roku 1891 - tehdyRakouský neurolog Guido Werdnig popsal její kojeneckou formu. Vzhledem k tomu, že podobný popis sepsal téměř současně jiný neurolog, Němec Johann Hoffmann, je tato forma SMA také označována jako Werdnig-Hoffmannův syndrom.

Po mnoho let neexistovala žádná účinná léčba. S cílem poskytnout pacientům komfort života a u některých forem onemocnění i prodloužení doby, kdy jsou relativně samostatní, byla zavedena symptomatická léčba: fyzikální terapie, ortopedická léčba a podpora dýchání. Dokud pacient chodil, bylo cílem terapie prodloužit tento stav na co nejdelší dobu, zlepšit – prostřednictvím každodenní individuální rehabilitace – svalovou sílu, dechovou výkonnost – a zabránit kloubním kontrakturám.

Hodně však záleželo na pacientově stavu a míře jeho invalidity. V případě lidí, jejichž onemocnění bylo zcela imobilizováno, bylo vyvinuto úsilí, aby se zabránilo rozvoji skoliózy, kontraktur a respiračního selhání.

Obtíže při léčbě SMA

Genetický základ SMA byl popsán v roce 2005 a od té doby jsou práce na lécích, které by dokázaly zvrátit deficit proteinu SMN, v plném proudu. K léčbě spinální svalové atrofie bylo vyzkoušeno několik látek, a to jak těch, které mají opravit "vadný" gen, tak těch, které by zvýšily množství proteinu SMN.

Experimentováno s chemikáliemi, které zvýšily aktivitu genu SMN2 (dvojčetný gen SMN1, který také produkuje protein SMN, ale v nedostatečném množství) - růstový hormon, prolaktin, léky používané k léčbě rakoviny nebo léky z tř. inhibitorů histondeacetylázy jsou jen některé z nich.

Vědci se zabývali také přírodními polyfenoly (kurkumin, resveratol), aminoglykosidy a látkami, které v podobných případech pomáhaly u zvířat – butyrát sodný a fenylbutyrát sodný. Před chvílí bylo zjištěno, že některým pacientům pomáhá kyselina valproová v kombinaci s l-karnitinem: bohužel se ukázalo, že ve většině případů tato látka také nemá žádný účinek

Také existovala určitá naděje, že TRH zabrání odumírání neuronů a látka, která se úspěšně používá k léčbě amyotrofické laterální sklerózy – i ty se ukázaly jako sterilní, stejně jako indukované kmenové buňky.

Nové perspektivy v léčbě SMA

Téměř 120 let poté, co byla nemoc poprvé popsána, se v tunelu objevilo světlo: vědci začali přemýšlet, zda je možné upravit sestavení genu SMN2 tak, aby kódoval více SMN protein. Během výzkumu bylo pozorováno, že řada takových vlastností málátek, včetně aminoglykosidů a antibiotik ze skupiny tetracyklinů

V roce 2008 se ukázalo, že gen SMN2 lze modifikovat syntetickými oligonukleotidy. O pět let později začaly klinické zkoušky první léčivé látky obsahující syntetické nukleotidy, což vzbudilo velké naděje odborníků.

Brzy byly zkoumány i další molekuly: branaplam (zvýšení hladiny proteinu SMN úpravou sestavení pre-mRNA genu SMN2, RG7800 (který modifikoval sestavení genu SMN2 takovým způsobem že se vytvořila významná množství chybějícího proteinu SMN) a látka zvaná risdiplam, která významně zvýšila množství proteinu SMN ve všech tkáních.

V současné době je branaplam stále ve fázi výzkumu, přičemž výsledky výzkumu risdiplamu jsou natolik slibné, že výrobce této látky požádal v USA o schválení pro léčbu všech forem SMA. Ve fázi klinických studií však existují dvě molekuly, které posilují svaly pacientů s SMA: reldesemtiv a SRK-015.

Úspěch v léčbě SMA

23. prosinec 2016 je průlomovým datem v léčbě SMA: v tento den obdržel výrobce léku založeného na syntetických nukleotidech souhlas od Amerického úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) k zavedení této látky k léčbě všechny formy této nemoci v USA a zemích, které přímo splňují rozhodnutí FDA.

Dne 30. prosince 2022 vydala Evropská komise podobné rozhodnutí, které povoluje tímto lékem léčit všechny formy SMA v zemích EU. První polský pacient byl zařazen do lékového programu 27. února 2022. V současné době, jak zdůraznil prof. dr hab. n. med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, přednostka Kliniky vývojové neurologie Lékařské univerzity v Gdaňsku, léčba pokrývá všechny polské pacienty se SMA bez ohledu na jejich věk a typ onemocnění.

Co víme o této droze? Je to oligonukleotid, syntetický fragment DNA. Molekula této látky je tak velká, že neprochází hematoencefalickou bariérou, takže lék musí být podán přímo do mozkomíšního moku obklopujícího míchu – pouze tento způsob aplikace mu umožňuje dostat se k motorickým neuronům, které jsou součástí míchy.

Po podání proniká do buněčného jádra motorických neuronů a modifikuje sestavení genu SMN2 tak, že začne kódovat více než dříve protein SMN a „převezme“ funkci genu SMN1 . Terapie v kombinaci s každodenní rehabilitací zpomaluje progresi onemocnění a zlepšuje zdravotní stav mnoha pacientů. Ale ne všichni: jak říká prof. dr hab. n.med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, lék není schopen obnovit výkonnost těch lidí, jejichž nervový systém je poškozen v důsledku progrese SMA a kteří nejsou schopni sami hýbat svaly.

Podávání léku v době, kdy je pacient ještě relativně fit, a tedy na počátku onemocnění, umožňuje modulovat poškozený gen do takové míry, aby se zabránilo dalším degenerativním změnám

Podáním léku kojencům před objevením prvních příznaků můžete také zabránit rozvoji nejtěžší formy onemocnění - SMA01. Potvrdila to studie NURTURE prováděná od roku 2015, do které byli zahrnuti novorozenci s geneticky prokázanou spinální svalovou atrofií, u kterých se ještě neprojevily příznaky onemocnění – každé z 25 dětí v časné léčbě může sedět bez opory a 22 z nich je schopno chodit samostatně..

Většina těchto dětí získala tyto dovednosti ve stejnou dobu jako zdravé děti. Lékaři i rodiče dětí se SMA proto nyní předpokládají, že všichni novorozenci podstoupí screening na SMA, díky kterému by nemocné děti mohly dostat lék již v prvním týdnu života.

Genová terapie pro SMA

Od května 2022 je léčivá látka pro genovou terapii u dětí do 2 let dostupná také v USA. Tato látka obsahuje viry z rodiny scAAV9 - po podání pronikají do buněk motorických neuronů a přenášejí do jádra syntetickou sekvenci DNA odpovídající genu SMN1. Kódování chybějícího proteinu SMN začíná téměř okamžitě a jeho hladina se během dalších dnů výrazně zvyšuje – proto je tento lék zvláště účinný při léčbě kojenců, u nichž se nemoc rozvíjí nejrychleji. Lék lze podat pouze jednou, protože po jeho aplikaci si tělo proti viru vytvoří trvalou imunitu. Nemohou jej užívat lidé imunní vůči tomuto viru (odhady ukazují, že až 50 % dospělých vykazuje imunitu). V současné době se lék podává nitrožilně a výrobce pracuje na formě podávané lumbální punkcí a schvalovací řízení léku probíhá i v Evropské unii

Kategorie:

Genetická onemocnění