Interleukin-6 je jednou z nejdůležitějších signálních molekul produkovaných buňkami imunitního systému. Přestože interleukin-6 působí vícesměrně, jeho hlavním úkolem je koordinovat zánětlivý proces v těle, při kterém se jeho koncentrace zvyšuje až 100krát.

Obsah:

  1. Interleukin-6 - role v těle
  2. Interleukin-6 - aktivační mechanismus
  3. Interleukin-6 - metabolismus železa
  4. Interleukin-6 - autoimunitní onemocnění
  5. Interleukin-6 - obezita a další metabolická onemocnění
  6. Interleukin-6 - duševní poruchy
  7. Interleukin-6 - stanovení v laboratoři
  8. Interleukin-6 - stanovení v laboratoři
  9. Interleukin-6 - cílené terapie

Interleukin-6(zkráceněIL-6 ) je signální molekula patřící do skupiny cytokinů. IL-6 je produkován a vylučován převážně buňkami imunitního systému jako:

  • monocyty
  • makrofágy
  • lymfocyty

Kromě toho neimunitní buňky, jako jsou:

  • fibroblasty
  • keratinocyty
  • chondrocyty
  • osteoblasty
  • endotel

Také některé rakovinné buňky mohou produkovat IL-6.

Interleukin-6 - role v těle

IL-6 byl poprvé identifikován jako diferenciační faktor buněk B. Pozdější studie ukázaly, že IL-6 má více vícesměrné a systémové účinky, jako například:

  • zahájení a rozvoj zánětlivé reakce
  • indukující syntézu bílkovin, tzv akutní fáze
  • stimulace kmenových buněk kostní dřeně, zejména z granulocytární a makrofágové linie
  • regulace kostního metabolismu aktivací osteoklastů
  • Aktivace a diferenciace T buněk
  • stimulace osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny (HPA)
  • indukce pyrogenního účinku zvýšením tělesné teploty a stimulací produkce prostaglandinů

Je zajímavé, že se ukázalo, že IL-6 je cytokin s dvojí aktivitou, což znamená, že na jedné straně může vykazovat protizánětlivé účinky aktivací tzv. klasické signální dráhy se pak účastní a inhibuje proliferaci střevních epiteliálních buněkprogramovaná smrt (apoptóza). Na druhou stranu působí prozánětlivě tím, že aktivuje tzv signální dráha, aktivující imunitní systém

Za fyziologických podmínek je hladina IL-6 v krvi nízká. Hlavním faktorem stimulujícím produkci IL-6 jsou bakteriální (např. LPS) a virové antigeny. V době infekce mikroorganismy nebo poškození tkáně způsobené např. traumatem se rozvine akutní imunitní odpověď a hladina IL-6 prudce stoupne.

Interleukin-6 - aktivační mechanismus

Mikrobiální antigeny jsou rozpoznávány buněčnými receptory TLR (Toll-like receptors), které se nacházejí mimo jiné v na povrchu makrofágů. Kromě toho mohou neinfekční agens, jako je poškození tkáně způsobené popáleninami, vyvolat buněčnou lýzu, kterou lze také rozpoznat pomocí TLR. Důsledek aktivace TLR, která indukuje expresi IL-6 v buňce

Játra byla dlouho považována za primární cílový orgán pro IL-6. Játra rychle reagují na přítomnost IL-6 prostřednictvím syntézy proteinů, tzv akutní fáze, které zahrnují: C-reaktivní protein (CRP), sérový amyloid A (SAA), fibrinogen, hepcidin, haptoglobin a alfa-1-antitrypsin. Proto se v klinické praxi k posouzení závažnosti zánětu používají krevní hladiny proteinů akutní fáze.

IL-6 pak aktivuje řadu imunitních buněk, jako jsou T buňky a B buňky, které se pak změní na plazmatické buňky produkující protilátky. Když se IL-6 dostane do kostní dřeně, stimuluje mimo jiné diferenciaci krevních kmenových buněk. zrání megakaryocytů, které uvolňují krevní destičky. Zvýšení počtu krevních destiček je charakteristické pro zánět.

Pomocí výše uvedených mechanismů IL-6 iniciuje a reguluje akutní zánětlivou odpověď a usnadňuje její progresi do perzistující fáze. Prodloužení perzistující fáze má za následek hromadění buněk imunitního systému ve tkáních a jejich destrukci. Proto musí být produkce IL-6 přísně regulována, protože jeho nesprávné množství může vést k rozvoji zánětlivých onemocnění, jako je rakovina nebo autoimunitní onemocnění.

Interleukin-6 - metabolismus železa

IL-6 indukuje produkci hepcidinu, který ovlivňuje regulaci hladiny železa ovlivněním mechanismů transportu železa. Tímto způsobem hepcidin inhibuje uvolňování železa z makrofágů a hepatocytů a také jeho reabsorpci ve střevě.

Tento mechanismus má své biologické opodstatnění, protože při infekci nedostatek železa omezuje množení mikroorganismů a je jedním z mechanismů protiinfekční obrany

Důsledek dlouhodobého zánětu aNadbytek hepcidinu je anémie spojená s chronickými nemocemi.

Interleukin-6 - autoimunitní onemocnění

IL-6 usnadňuje rozvoj získané imunitní odpovědi a řídí její průběh. V imunitní odpovědi hrají důležitou roli různé populace Th lymfocytů (helper), které se po aktivaci příslušnými cytokiny mohou diferencovat ve specifickém směru imunitní odpovědi

IL-6 indukuje diferenciaci Th lymfocytů na Th17 lymfocyty, což přispívá k ochraně před bakteriálními nebo plísňovými infekcemi. Na druhou stranu IL-6 inhibuje diferenciaci Th1, která hraje roli v imunitní homeostáze.

Předpokládá se, že porucha regulace ve prospěch lymfocytů Th17 se podílí na rozvoji autoimunitních onemocnění, protože narušuje imunitní toleranci k vlastním tkáním. Proto, zatímco IL-6 může být protektivní u mnoha infekčních onemocnění, jeho aktivita se zdá být klíčem k pochopení patomechanismu autoimunitních onemocnění.

Tato pozorování jsou potvrzena studiemi na myších a lidech, ve kterých blokování produkce IL-6 snižuje náchylnost k Castlemanově chorobě, revmatoidní artritidě nebo systémovému lupus erythematodes.

Interleukin-6 - obezita a další metabolická onemocnění

V současné době se předpokládá, že obezita je onemocnění doprovázené chronickým zánětem nízkého stupně. Prozánětlivé makrofágy nacházející se v patologické tukové tkáni jsou jedním z nejdůležitějších zdrojů IL-6 u lidí s nadváhou.

IL-6 pochází z tukové tkáně a může mít mimo jiné nepříznivý vliv na metabolismus těla. přes nadměrnou lipolýzu a uvolňování triglyceridů a snížení citlivosti na inzulín. Bylo prokázáno, že koncentrace IL-6 v krvi silně koreluje s obezitou, inzulinovou rezistencí a metabolickým syndromem.

Interleukin-6 - duševní poruchy

Lidé s autoimunitními nebo metabolickými onemocněními velmi často trpí chronickou únavou, poruchami spánku a nadměrnou denní spavostí.

Jedním z důvodů může být aktivace imunitně-zánětlivé dráhy iniciované IL-6, která působí jako spojka mezi imunitním systémem a nervovým systémem. Má tedy schopnost regulovat neurohormonální ekonomiku.

Zajímavé je, že koncentrace IL-6 v těle je synchronizována s cirkadiánním rytmem, kdy je jeho koncentrace nižší ve dne a vyšší v noci. To může částečně vysvětlit výskyt somnolence na nefyziologických úrovních během dne.

Schopnost zánětu, zejména IL-6, ovlivňovat hladinu neurotransmiterůjak serotonin umožnil spekulaci, že prozánětlivé cytokiny mohou být spojeny s duševními poruchami, jako je deprese nebo schizofrenie. IL-6 může ovlivnit metabolické dráhy v mozku prostřednictvím:

  • aktivace osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny (HPA), což má za následek zvýšenou sekreci stresového hormonu - kortizolu
  • snížení hladiny serotoninu a melatoninu v důsledku přesunu tryptofanu do kynureninové dráhy (tryptofan je prekurzorem syntézy serotoninu a poté melatoninu)
  • neurogeneze, tj. proces tvorby nových nervových buněk (zejména v hipokampu)

Bylo prokázáno, že lidé trpící depresí zvyšují aktivitu buněk imunitního systému a koncentraci IL-6 v krvi.

Tato pozorování potvrzují také studie na laboratorních potkanech, kterým byly subkutánně podávány specifické kombinace cytokinů

U hlodavců způsobil příznaky typické pro depresi - únavu, nespavost, nechutenství. Ve vědecké literatuře se tomu říká „zánětlivá teorie deprese“.

Bylo prokázáno, že vyšší hladiny IL-6 v dětství (které mohou vyplývat např. z traumatických zážitků) jsou spojeny se zvýšeným rizikem rozvoje deprese a psychózy v dospělosti. Zvýšené hladiny IL-6 jsou také pozorovány u lidí s těžkou schizofrenií a bipolární poruchou. Zajímavé je, že jeho hladina po léčbě a v remisi výrazně klesá.

Interleukin-6 - stanovení v laboratoři

Studie ukazují, že zvýšení koncentrace prozánětlivých cytokinů, včetně IL-6, je 2-4krát vyšší u starších osob ve srovnání s mladými. Tento jev se nazývá "inflammaging", což je zánět, který doprovází stárnutí.

Ačkoli molekulární základ tohoto jevu dosud nebyl objasněn, má se za to, že může mimo jiné vyplývat z změny v koncentraci pohlavních hormonů s věkem, protože na nich závisí produkce IL-6

U postmenopauzálních a andropauzálních pacientek jsou pozorovány zvýšené hladiny IL-6 v krvi. Předpokládá se, že zvyšování hladin IL-6 s věkem může být jednou z příčin poruch stárnutí, které připomínají příznaky chronického zánětu, jako je osteoporóza, anémie nebo zvýšení proteinu CRP.

Interleukin-6 - stanovení v laboratoři

U zánětlivých stavů se může koncentrace IL-6 zvýšit až 100krát, proto může být jeho koncentrace v krvi citlivým, ale nespecifickým indikátorem zánětu. Koncentrace IL-6 se stanoví z žilní krve nalačno. Koncentrace IL-6 se může zvýšit v:

  • u autoimunitních onemocnění, např. revmatoidní artritidy,juvenilní idiopatická artritida, zánětlivá onemocnění střev
  • neoplastické, např. kolorektální rakovina, rakovina jater, lymfomy
  • neurodegenerativní onemocnění, např. Alzheimerova choroba
  • onemocnění plic, např. astma
  • bakteriální a virové infekce
  • metabolická onemocnění, např. obezita, diabetes 2. typu, metabolický syndrom
  • chronická nemoc anémie
  • duševní poruchy, např. deprese, schizofrenie
  • osteoporóza
  • trombóza
  • reakce odmítnutí transplantátu
  • porodnické komplikace

Hodnocení koncentrace IL-6 v krvi v klinické praxi umožňuje:

  • posouzení závažnosti infekce
  • diagnóza sepse, zejména u novorozenců
  • hodnocení prognózy u akutní pankreatitidy
  • včasné posouzení rizika odmítnutí transplantátu
  • sledování stavu pacienta po operacích
  • monitorování rizikového těhotenství

Interleukin-6 - cílené terapie

Vzhledem k tomu, že zánět vyvolaný IL-6 je spojen s mnoha chronickými onemocněními, může být důležitým terapeutickým cílem. T

ocilizumab je humanizovaná monoklonální IgG protilátka namířená proti receptoru IL-6. Vazbou na receptor blokuje tocilizumab svou signalizaci prostřednictvím IL-6.

Klinické studie s tocilizumabem začaly na konci 90. let a poprvé byl oficiálně schválen pro léčbu Castlemanovy choroby v Japonsku v roce 2005.

Od té doby byl tocilizumab přijat jako biologická terapie první linie pro léčbu středně těžké až těžké revmatoidní artritidy ve více než 100 zemích a pro juvenilní idiopatické artritidy v Japonsku, Indii, Spojených státech a Evropské unii.

V současné době probíhají klinické studie k vyhodnocení účinnosti tocilizumabu u jiných chronických onemocnění.

Další protilátkou, která blokuje dráhu IL-6, je sirukumab, který v současné době prochází klinickými studiemi pro léčbu depresivních poruch.

O autoroviKarolina Karabin, MD, PhD, molekulární bioložka, laboratorní diagnostika, Cambridge Diagnostics PolskaProfesí biolog se specializací na mikrobiologii a laboratorní diagnostik s více než 10letou praxí v laboratorních pracích. Absolvent Vysoké školy molekulární medicíny a člen Polské společnosti humánní genetiky Vedoucí výzkumných grantů v Laboratoři molekulární diagnostiky na Klinice hematologie, onkologie a vnitřních nemocí Lékařské univerzity ve Varšavě. Titulobhájila doktorát lékařských věd v oboru lékařská biologie na 1. lékařské fakultě Lékařské univerzity ve Varšavě. Autor mnoha vědeckých a populárně vědeckých prací z oblasti laboratorní diagnostiky, molekulární biologie a výživy. Denně jako specialista v oboru laboratorní diagnostiky vede substantivní oddělení v Cambridge Diagnostics Polska a spolupracuje s týmem nutričních specialistů na CD Dietary Clinic. Své praktické poznatky z diagnostiky a dietoterapie nemocí sdílí s odborníky na konferencích, školeních, v časopisech a na webových stránkách. Zajímá se zejména o vliv moderního životního stylu na molekulární procesy v těle.

Přečtěte si další články tohoto autora

Kategorie:

Imunitní systém