OVĚŘENÝ OBSAHAutor: Krzysztof Bialita

Downův syndrom (trizomie 21) není onemocnění, ale genový defekt způsobený nadbytečným chromozomem 21. Není známo, proč se tyto chromozomy u některých plodů během buněčného dělení neoddělí. Jaký je genetický základ Downova syndromu? Může kapela vystupovat v rodině? Jaké jsou běžné zdravotní problémy pacientů s tímto onemocněním?

Downův syndrom( trizomie 21 ) je genetická porucha patřící do skupiny aneuploidie. Aneuploidie je abnormální počet kopií chromozomů, které obsahují genetický materiál.

U Downova syndromu máme co do činění s trojitou kopií 21. chromozomu místo dvojité. Příčinou charakteristik tohoto syndromu je nadměrné množství genetického materiálu umístěného na tomto chromozomu. Patří mezi ně:

  • typické změny vzhledu
  • nižší IQ
  • mnoho doprovodných nedostatků

Pokroky medicíny dnes umožňují léčit nejzávažnější následky Downova syndromu. V důsledku toho se očekávaná délka života pacientů pod řádnou péčí prodloužila na přibližně 50–60 let.

Downův syndrom – příčiny

Než se seznámíte s povahou poruch, které jsou základem Downova syndromu, stojí za to pochopit několik základních pojmů v genetice. Každá buňka v našem těle obsahuje genetický materiál – kód, ve kterém jsou zapsány všechny naše vlastnosti.

Z chemického hlediska jsou geny uloženy ve formě dvouvlákna DNA. Toto vlákno je velmi dlouhé a jeho uspořádání v buněčném jádru není náhodné. Na pevné zkroucení DNA dohlížejí speciální proteiny zvané histony. Takto „sbalená“ vlákna tvoří chromozomy.

Správně, každá buňka obsahuje 23 párů chromozomů. Každý pár má jeden chromozom zděděný od matky a otce. Poslední, 23. pár je tzv pohlavní chromozomy - XX pro ženy nebo XY pro muže.

Sada chromozomů v dané buňce se nazývá karyotyp. Schematické znázornění normálního lidského karyotypu je 46, XX nebo 46, XY. Zahrnuje 23 párů všech chromozomů (celkem 46), přičemž se bere v úvahu typ pohlavních chromozomů (XX nebo XY).

Downův syndrom patří do skupiny numerických chromozomálních abnormalit nazývaných aneuploidie. NejčastějšíForma aneuploidie jetrizomie , tj. přítomnost tří kopií daného chromozomu (ve správné buňce by měly být pouze dvě kopie).

Dodatečný genetický materiál má za následek velmi vážné poruchy – pouze některé děti s trizomií mají šanci narodit se živé. Nejběžnější je trizomie 21. chromozomu, tj.Downův syndrom .

Karyotyp dítěte s Downovým syndromem je schematicky zapsán jako:

  • 47, XX, + 21 (dívky)
  • 47, XY, + 21 (chlapci)

Děti s trizomií 18 (Edwardsův syndrom) nebo 13 (Patauův syndrom) se rodí mnohem méně často.

Je také možné mít trisomii pohlavního chromozomu

Trizomie jiných chromozomů je smrtelná vlastnost - dítě s takovou vadou nemá šanci se narodit

Odkud se tedy u pacientů s Downovým syndromem bere chromozom navíc?

Nejčastěji je to důsledek jejich nesprávného oddělení při tvorbě pohlavních buněk rodičů dítěte

Správně by spermie a vajíčko měly obsahovat pouze jednu kopii každého chromozomu - aby po jejich spojení vznikla buňka obsahující kompletní sadu (23 párů).

Bohužel při separaci chromozomů nemusí dojít k jejich oddělení - dítě pak dostane dva chromozomy od jednoho rodiče a jeden chromozom od druhého. Takto vzniká trisomie.

Zajímavé je, že extra chromozom pochází v 80 % případů od matky – ačkoli příčina tohoto jevu dosud nebyla objasněna.

Může se také stát, že i přes správné buněčné dělení rodičů dojde k trizomii 21. chromozomu

Primární buňka, ze které vznikají dceřiné buňky, které tvoří celý organismus, má odpovídající počet chromozomů. Bohužel se při dělení pokazí a některé jeho dceřiné buňky obsahují kopii chromozomu navíc. Jiní, na druhé straně, mají správný genetický materiál.

Jeden organismus se pak skládá ze dvou typů buněčných linií. Takové situaci říkáme mozaika.

Skutečnost, že některé buňky v těle jsou zcela normální, určuje v mnoha případech mírně mírnější průběh onemocnění, menší intelektuální poruchy a lepší prognózu pro pacienty

Poslední mechanismus trizomie 21. chromozomu leží na bázi tzv. rodinný Downův syndrom (2-4 % případů). Tento mechanismus se nazývá translokace, tj. přenos fragmentu genetického materiálu z jednoho chromozomu na druhý.

Translokace může být asymptomatická a může se objevit u naprosto zdravého člověka. Pak jí zavolámevyvážená translokace. Během tvorby zárodečné buňky však do ní může být přenesena dvojitá kopie genetického materiálu - jak translokovaný, tak normální 21 chromozom

Vyvážená translokace může být rysem zděděným v rodině. Jeho přítomnost zvyšuje riziko Downova syndromu u potomků. Procentuální odhad se pohybuje od 2 do 100 % a závisí na typu translokace, která je určena příslušným genetickým testováním

Riziko Downova syndromu

Downův syndromje nejčastější chromozomální abnormalita. Výskyt trizomie chromozomu 21 se odhaduje na 1/700 - 1/900 živě narozených dětí.

Ostatní trizomy jsou méně časté - Edwardsův syndrom (trizomie 18) se vyskytuje s frekvencí 1/3500 a Patauův syndrom (trizomie 13) se vyskytuje s frekvencí 1/5000.

Ne všechny děti s Downovým syndromem mají šanci narodit se živé – více než polovina těhotenství s trizomií 21 končí spontánním potratem.

Nejdůležitějším identifikovaným rizikovým faktorem jevěk matkyU žen ve věku 20 let je riziko narození dítěte s Downovým syndromem 0,067 %. V případě žen ve věku 40 let je riziko 15krát vyšší, činí 1 %.

Rodiče dětí s Downovým syndromem obvykle chtějí vědět, jak vysoké je riziko, že se jejich potomek znovu objeví.

K jeho odhadu je nutné provést genetický test - karyotyp, který určí příčinu chromozomálních abnormalit u dítěte

Pokud se jedná o nedostatečnou separaci rodičovských chromozomů, která má za následektrizomii 21 , je riziko relativně malé – kolem 1 %.

Hodnocení rizika se liší v případě vyvážené translokace u jednoho z rodičů. To pak závisí na tom, kam byl genetický materiál přenesen (translokován).

Některé typy translokací dávají 100% jistotu, že se u dalšího potomka rozvine Downův syndrom (tzv. 21/21 translokace). Bez ohledu na genetické rizikové faktory se pravděpodobnost vzniku onemocnění vždy zvyšuje s věkem matky.

Charakteristika Downova syndromu. Průběh onemocnění

Downův syndromje spojen s přítomností charakteristických klinických příznaků, vzhledu pacienta a možné orgánové dysfunkce.

NěkteréPříznaky Downova syndromunemají vážné následky, zatímco jiné mohou být skutečnou hrozbou pro zdraví a život. Vliv onemocnění na fungování organismu je následující:

  • Vlastnosti dysmorfie

Dysmorfní rysy jsou charakteristické změny ve vzhledu těla, jejichž prostřednictvím je možná klinická diagnóza Downova syndromu - ještě před provedením genetického testování. Nejsou nebezpečné a jsou pouze kosmetickou vadou. Většina z nich se týká oblasti obličeje a také rukou a nohou.

Je třeba zdůraznit, že Downův syndrom nemá žádný patognomický rys. To znamená, že žádný z nich se nevyskytuje pouze u tohoto onemocnění. Navíc se stává, že jednotlivé dysmorfické rysy se vyskytují u zcela zdravých lidí.

Typické změny ve vzhledu pacientů s Downovým syndromem jsou:

  • Mongoloidní umístění očí
  • zploštění nosu a obličeje
  • zvětšení jazyka
  • redukce vousů
  • nízko nasazené uši
  • jediná palmární brázda
  • zkrácení prstů

a mnoho dalších.

  • Psychomotorický vývoj

Vývoj miminka s Downovým syndromem je zpomalený – miminko později začíná sedět, lézt, vstávat a chodit. Typickým znakem novorozenců s tímto stavem je hypotenze – výrazné snížení svalového tonu.

Později je fyzická zdatnost obvykle docela dobrá. Pacienti mají typicky potíže s řečí – jsou schopni více rozumět, než se vyjadřovat. Obvykle používají jednoduché fráze, mluví nezřetelně a někteří lidé tuto dovednost úplně ztratí.

  • Intelektuální postižení

Downův syndromje jednou z nejčastějších příčin středně těžkého mentálního postižení. Všichni pacienti trpí sníženou inteligencí, i když v různé míře. Nejčastěji však IQ nepřesahuje 50. Nižší stupeň postižení se obvykle vyskytuje v případech mozaiky - kdy pouze některé buňky těla mají abnormální genetický materiál

  • Kardiovaskulární

Nejzávažnějšími komplikacemi Downova syndromu jsou vrozené srdeční vady. Donedávna byly hlavní příčinou časné mortality pacientů. V současné době, díky rozvoji dětské kardiochirurgie, lze mnohé z nich operovat rychle a efektivně.

Odhaduje se, že přibližně 40 % pacientů s Downovým syndromem má doprovodnou srdeční vadu. Nejčastější jsou vady související s poruchou vývoje přepážek oddělujících srdeční dutiny:

  • společný atrioventrikulární kanál
  • defekt v mezikomorové přepážce

Léčba závažných srdečních vad často zahrnuje několik kroků a vyžaduje několikoperace.

Downův syndromje spojen se sníženým rizikem rozvoje hypertenze, avšak příčiny tohoto jevu dosud nebyly plně pochopeny.

  • Trávicí trakt

Vrozené vady gastrointestinálního traktu jsou druhou nejčastější příčinou chirurgických zákroků u dětí s Downovým syndromem. Nejběžnější z nich jsou:

  • atrézie řitního otvoru nebo duodena
  • hypertrofická stenóza pyloru
  • Hirschprungova choroba související s nedostatečně vyvinutým nervovým plexem ve střevní stěně

Kromě vrozených vad je také vyšší pravděpodobnost jiných gastrointestinálních onemocnění:

  • celiakii
  • gastroezofageální reflux

Časný nástup refluxu může ztížit krmení vašeho dítěte a pomalé tempo přibírání na váze.

  • Orgány zraku a sluchu

Zrakové postižení může zahrnovat různé struktury oční bulvy:

  • čočky (vrozená katarakta)
  • rohovky (keratokonus)
  • okohybné svaly (strabismus)

Lidé s Downovým syndromem mají také často problémy se sluchem: u mnoha lidí dochází s věkem k postupné ztrátě sluchu.

Další běžnou stížností je forma chronického zánětu středního ucha typu "lepivé ucho".

  • Rakovina

Downův syndromje spojen se zvýšeným rizikem dětské leukémie (AML, ALL).

  • Neurologické poruchy

Nejčastější dysfunkcí nervového systému u pacientů s Downovým syndromem je snížená intelektuální výkonnost.

Mají také zvýšené riziko rozvoje epilepsie (jak v dětství, tak v dospělosti).

Neurologický stav pacientů starších 40 let se často zhoršuje kvůli vysoké prevalenci předčasné demence

Psychosociální vývoj pacientů, schopnost navazovat vztahy a emoční zralost jsou zase obvykle na dobré úrovni.

  • Hormonální poruchy

Nejčastějším endokrinním problémem je hypotyreóza (20-40 % pacientů).

  • Imunitní systém

Funkce imunitního systému pacientů s Downovým syndromem jsou sníženy, což má za následek vysokou náchylnost k různým typům infekcí (nejčastěji dýchacích cest, gastrointestinálního traktu a v dutině ústní).ústní).

Byla také pozorována zvýšená tendence k rozvoji autoimunitních onemocnění (např. autoimunitní tyreoiditida, celiakie).

  • Reprodukční systém

Downův syndromzpůsobuje opožděnou pubertu. Většina mužů postižených tímto stavem je neplodná, ačkoli ve vědecké literatuře byly hlášeny jednotlivé případy potomků.

Ženské reprodukční funkce jsou méně často narušeny - odhaduje se, že 30-50 % pacientek si zachovává plodnost.

Pacienti s mozaikovou variantou Downova syndromu mají větší šanci na udržení svého reprodukčního potenciálu

Lékařská péče o pacienta s Downovým syndromem

Organizace lékařské péče o pacienta s Downovým syndromem se v průběhu jeho života mění

Postnatální období by se mělo zaměřit na vyhledávání a možnou léčbu závažných vrozených vad (srdce, gastrointestinální trakt). Během dětství by měl pacient pravidelně podstupovat oftalmologické a ORL kontroly.

Vzhledem ke zvýšené náchylnosti k infekcím je velmi důležité dodržovat doporučení týkající se preventivního očkování. V současnosti se má za to, že (pokud neexistují výjimečné kontraindikace) by děti s Downovým syndromem měly být očkovány podle obecně uznávaného očkovacího schématu.

Zbývající aktivity jsou obvykle zaměřeny na prevenci a léčbu nejčastějších poruch spojených s Downovým syndromem. Patří mezi ně pravidelné testy hladin hormonů štítné žlázy a krevního obrazu, prevence obezity a také zubní profylaxe.

Je také velmi důležité poradit rodičům dítěte o psychosociálních, vývojových a vzdělávacích otázkách.

Diagnostika Downova syndromu

  • Prenatální testování

V dnešní době je většina případů Downova syndromu diagnostikována před narozením dítěte díky rozšířené prenatální diagnostice.

Screeningové testy na genetická onemocnění zahrnují jak ultrazvukové vyšetření, tak i stanovení tzv. biochemické markery - látky, jejichž abnormální koncentrace mohou naznačovat vážné malformace plodu

Abnormální výsledek screeningových testů není nikdy základem pro diagnostiku onemocnění, ale pouze indikací pro další diagnostické testy. Každý z nich nese riziko falešně pozitivního výsledku – tedy prokázání přítomnosti onemocnění u zcela zdravého plodu. Pro nejdůležitější neinvazivní testyběhem těhotenství zahrnují:

  • test nuchální translucence (NT), prováděný během ultrazvukového vyšetření v 11.–13. týdnu těhotenství. Ztluštění prostoru mezi kůží a páteří plodu v blízkosti zátylku může být jedním z příznaků Downova syndromu, ale může doprovázet i jiná genetická onemocnění, vrozené vady nebo infekce. Zvýšení nuchální translucence je rozpoznáno i u zdravých plodů.
  • hodnocení morfologie plodu ultrazvukem plodu. Kromě měření šíjové translucence lékař při screeningových ultrazvukových vyšetřeních hledá další znaky, které mohou naznačovat genetické vady. Hodnotí se vzhled rukou a nohou, nosní kost a vývoj vnitřních orgánů. Dysmorfické rysy typické pro Downův syndrom mohou bohužel zůstat na ultrazvuku neviditelné.
  • měření biochemických markerů včetně koncentrace proteinu PAPPA (v I. trimestru) a tzv. triple test (po 14. týdnu těhotenství). Trojitý test zahrnuje stanovení volného estriolu, lidského choriového gonadotropinu (beta-hCG) a alfa-fetoproteinu (AFP). V tzv Čtyřnásobný test navíc měří hladinu inhibinu A. Zvýšená pravděpodobnost Downova syndromu je indikována zvýšenými hladinami beta-hCG a inhibinu A, stejně jako sníženými hladinami dalších markerů. Abnormální hladiny markerů nejsou specifické pro Downův syndrom – stejně jako zvýšená cervikální translucence mohou doprovázet další stavy.
  • volná fetální DNA (cffDNA, NIPT test), což je vyšetření fetální DNA v krevním řečišti matky. Jde o jednu z nejmodernějších metod neinvazivní prenatální diagnostiky. Test je vysoce citlivý, ale je třeba mít na paměti, že by měl být považován za screeningový test. Umožňuje rozpoznat zvýšené riziko Downova syndromu, ale není základem pro potvrzení onemocnění.

Výsledky všech výše uvedených testů by měly být vždy interpretovány společně – kombinace několika typů screeningových testů dává větší šanci vyhnout se diagnostickým chybám

Pokud prenatální testy naznačují riziko onemocnění, je rodičům nabídnuto rozšíření diagnózy a provedení invazivních testů.

Další indikací pro jejich realizaci může být věk matky nad 35 let. Nejčastěji používané invazivní diagnostické metody jsou:

  • amniocentéza- odběr malého objemu plodové vody speciální jehlou
  • odběr choriových klků- odběr malého vzorku z placenty

Materiál získaný tímto způsobem se vzdávágenetický výzkum. Invazivní testy jsou mnohem přesnější a umožňují potvrdit diagnózu – na druhou stranu jim bohužel hrozí komplikace včetně potratu

  • Postnatální diagnóza

Potvrzení Downova syndromu vyžaduje genetický test k určení karyotypu dítěte. Její chování je důležité i z hlediska odhadu rizika recidivy onemocnění v rodině

Pokud je při genetickém testování detekována translokace, mohou být testováni i rodiče dítěte. Poté můžete zkontrolovat, zda byla translokace zděděna od nich - v takové situaci je riziko Downova syndromu u dalších dětí vyšší.

Potvrzení Downova syndromu je také indikací k dalším diagnostickým krokům - např. echokardiografickému vyšetření k vyloučení srdeční vady

Krzysztof BialaziteStudent medicíny na Collegium Medicum v Krakově pomalu vstupuje do světa neustálých výzev práce lékaře. Zajímá se zejména o gynekologii a porodnictví, pediatrii a medicínu životního stylu. Milovník cizích jazyků, cestování a horské turistiky.

Kategorie:

Genetická onemocnění