Pomozte vývoji webu a sdílení článku s přáteli!

Philadelphia chromozom vzniká jako výsledek spontánní mutace, která se vyskytuje náhodně. Objev chromozomu Philadelphia byl prvním důkazem v historii medicíny, že genetika souvisí se vznikem rakoviny. Co je chromozom Philadelphia? Jaké nemoci může provázet? Jaké jsou účinky chromozomu Philadelphia?

Philadelphia chromozomje porucha v organizaci genetického materiálu člověka spojená s predispozicí ke vzniku rakoviny krve - leukémií. V roce 1959 dva američtí vědci pracující ve Philadelphii studovali krevní buňky pacientů trpících chronickou myeloidní leukémií (CML). Při provádění svých experimentů si všimli přítomnosti abnormálně konstruovaných, zkrácených chromozomů. Tato odlišnost, typická pro některé hematologické rakoviny, byla později nazvána chromozomem Philadelphia.

Jak je organizován lidský genetický materiál? Co jsou to chromozomy?

Než se budeme zabývat podrobným popisem chromozomu Philadelphia, stojí za to krátce představit správnou organizaci lidského genetického materiálu

Každá buňka v našem těle má genetický kód - dvojvlákno DNA, které obsahuje všechny informace potřebné pro správný vývoj a činnost této buňky. Není těžké uhodnout, že množství těchto informací je obrovské, díky čemuž je řetězec DNA nepředstavitelně dlouhý. DNA v této podobě by se do buněčného jádra neměla šanci vejít – musí se tedy speciálně stlačit a zabalit. Takové pevně zakroucené „svazky“ DNA se nazývají chromozomy.

Správně, každá buňka obsahuje sadu 23 párů chromozomů, celkem tedy 46 chromozomů. V každém páru je jeden chromozom zděděn od matky a druhý od otce. Poslední pár chromozomů se nazývá pohlavní chromozomy – jedná se o chromozomy XX u žen a chromozomy XY u mužů.

Každý chromozom má celou řadu genů, které lze v závislosti na potřebách organismu v danou chvíli aktivovat nebo deaktivovat. To, které geny jsou v aktivovaném stavu, se promítá do aktuální aktivity buňky – zda ​​se právě množí, produkuje proteiny nebo je v klidu.

lidská DNA, zabalená do chromozomů,je v neustálém používání – neustále kontroluje činnost buňky. Během každodenních procesů buněčného jádra může dojít ke změně a poškození DNA. Takové změny v genetickém materiálu se nazývají mutace.

Mutacemohou mít různé velikosti a následky. Některé mutace minimálního rozsahu často nemají žádný vliv na život buněk. Velké mutace, které mění strukturu celých chromozomů, se nazývajístrukturální chromozomální aberace .

Buňka má celou řadu obranných systémů, jejichž úkolem je neustále odstraňovat vznikající mutace. Bohužel kvůli některým faktorům (jako je stárnutí nebo faktory prostředí, jako je ionizující záření) se systémy opravy DNA mohou stát neúčinnými. V takové situaci se mutace stává trvalou a může vést k rozvoji genetického onemocnění.

Co je to chromozom Philadelphia?

Chromozom Philadelphia je příkladem poruchy struktury chromozomů. Za jeho vznik je zodpovědná vzájemnátranslokace , tedy typ mutace, při které se dva chromozomy zlomí a vymění si fragmenty svých ramen mezi sebou.

Philadelphia chromozom se tvoří, když dochází k výměně mezi chromozomem 9 a 22. Reciproční translokace vede k prodloužení chromozomu 9 a zkrácení chromozomu 22.

V důsledku cytogenetického vyšetření je přítomnost chromozomu Philadelphia v buňkách schematicky označena t (9; 22) (q34; q11) - tato zkratka znamená výměnu specifických fragmentů dlouhých ramen (q) mezi chromozomy 9 a 22.

Proč se tvoří chromozom Philadelphia?

Přestože je Philadelphia chromozom genetickou poruchou, není dědičná. Philadelphia chromozom se tvoří jako výsledek spontánní mutace, která se vyskytuje náhodně – není známo, proč se vyskytuje u některých lidí a u jiných ne.

Jediným environmentálním faktorem, u kterého bylo prokázáno, že je spojen se zvýšeným rizikem tvorby chromozomů Philadelphia (stejně jako jiných změn genomu) je vystavení ionizujícímu záření.

Philadelphia chromozom a neoplastické procesy

Nyní, když víme, jak se tvoří chromozom Philadelphia, stojí za to se zeptat: jaké jsou účinky jeho přítomnosti v buňce? Bohužel, nahrazení fragmentů chromozomů, kromě změny jejich vzhledu, s sebou nese mnohem vážnější důsledky.

Zde je třeba poznamenat, že specifické fragmenty genetického materiálu jsou přenášeny mezi chromozomy. V případě chromozomu Philadelphia je gen BCR přenesen z chromozomu 22,do oblasti genu ABL, lokalizovaného na chromozomu 9. Tímto způsobem vzniká tzv. fúzní gen, tedy vzniklý spojením dvou genů

Gen ABL patří do jedinečné skupiny genů nazývaných protoonkogeny. Za normálních podmínek zůstává jeho funkce pod neustálým dohledem – gen je neustále „hlídán“, aby nedošlo k jeho přeaktivaci. Kombinace genů BCR-ABL způsobuje ztrátu této kontroly. ABL se pak stává onkogenem – tedy genem, který vede k rakovině.

Nově vytvořený gen BCR-ABL vede ke kontinuální produkci proteinu, který má obrovský dopad na aktivitu buňky. Tento protein vede k neustálému, rychlému množení buněk, které jsou mimo jakoukoli kontrolu. Navíc tyto buňky přestanou přirozeně umírat a stanou se „nesmrtelnými“.

Tento popis chování buněk spojujeme s rakovinou. A právem, protože chromozom Philadelphia je jedním z geneticky podmíněných mechanismů rozvoje leukémie.

Vznik leukémie je spojen s nekontrolovaným množením bílých krvinek. Philadelphia chromozom, přítomný v prekurzorových buňkách v kostní dřeni, produkuje obrovské množství leukocytů, které pak procházejí do krevního řečiště a mohou napadnout různé orgány.

Nejběžnějším typem leukémie související s chromozomem Philadelphia je chronická myeloidní leukémie (CML) – chromozom Philadelphia se vyskytuje u více než 90 % pacientů s tímto onemocněním.

Pouhá přítomnost chromozomu Philadelphia není jediným základem pro kvalifikaci leukémie jako CML, protože se může vyskytovat i u jiných typů leukémie. Mezi ně patří mimo jiné:

  • akutní lymfoblastická leukémie (ALL)
  • (méně často) akutní myeloidní leukémie (AML)
  • leukémie smíšeného typu

Role chromozomu Philadelphia v diagnostice a léčbě leukémií

Objev chromozomu Philadelphia otevřel mnoho možností v diagnostice a terapii leukémií. Diagnóza a klasifikace typu leukémie je v současné době založena na několika typech výzkumu:

  • obraz periferní krve se stěrem
  • a vyšetření buněk kostní dřeně

Díky pokroku v oblasti cytogenetické diagnostiky (možnost prohlížení buněk pod mikroskopem s velmi velkým zvětšením) a molekulární diagnostiky (přímá analýza DNA) se v případě podezření na leukémii jak filadelfského chromozomu, tak i jsou prováděny testy fúzního genu BCR-ABL. Potvrzení jejich přítomnosti je základem pro diagnózu chronické myeloidní leukémie (CML).

Philadelphia chromozom, jak bylo zmíněnodříve se může objevit i u jiných typů leukémie. Je to pak užitečný faktor při klasifikaci a ovlivňování volby terapie – konkrétní typ leukémie je definován jako:

  • Ph (Philadelphia) -dodatni
  • nebo Ph-negativní

Pokud je přítomen chromozom Philadelphia, je pacient obvykle vhodný pro cílenou léčbu imatinibem a jeho deriváty (viz níže).

Kromě průlomu v objevu vztahu chromozomových mutací se vznikem hematologických rakovin vyústil výzkum philadelphského chromozomu a genu BCR-ABL k vynálezu moderních, cílených protirakovinných metod terapie.

Díky objevu proteinu - produktu genu BCR-ABL, který způsobuje kontinuální, nekontrolované množení buněk, byly vyvinuty nové skupiny léků. Tento protein se nazývá tyrosinkináza a léky, které inhibují jeho aktivitu, se nazývají inhibitory tyrosinkinázy.

Imatinib byl prvním blokátorem tyrosinkinázy, který byl uveden na farmaceutický trh. Přelomové bylo použití tohoto léku v léčbě chronické myeloidní leukémie – lék je vysoce účinný a výrazně zlepšuje prognózu pacientů. V současné době je na trhu k dispozici více přípravků s podobným mechanismem účinku jako u Imatinibu. Používají se mj. u pacientů, u kterých imatinib neposkytoval očekávanou odpověď

Cytogenetika chromozomu Philadelphia je také užitečná při sledování průběhu onemocnění a hodnocení odpovědi na léčbu. Pokles počtu buněk s chromozomem Philadelphia v kostní dřeni ukazuje na pozitivní odpověď na terapii.

O autoroviKrzysztof BialaziteStudent medicíny na Collegium Medicum v Krakově pomalu vstupuje do světa neustálých výzev práce lékaře. Zajímá se zejména o gynekologii a porodnictví, pediatrii a medicínu životního stylu. Milovník cizích jazyků, cestování a horské turistiky.

Přečtěte si další články tohoto autora

Pomozte vývoji webu a sdílení článku s přáteli!

Kategorie:

Onkologie