Inhibitory tyrosinkinázy jsou léky používané při léčbě rakoviny. Působení této skupiny látek je založeno na blokování specifického typu enzymů – tyrosinkináz. Studie z posledních 30 let ukázaly, že tyto enzymy vykazují zvýšenou aktivitu v neoplastických lézích. Inhibitory tyrosinkinázy se používají v cílené terapii proti rakovinným buňkám.

Inhibitory tyrozinkinázy(TKI, inhibitory tyrozinkinázy) patří do skupiny molekulárně cílených léků a používají se v léčbě rakoviny. Při použití jako součást cílené terapie působí selektivně a mají výrazně méně vedlejších účinků.

Co je farmakoterapie rakoviny?

Základní metodou farmakologické léčby neoplastických změn je chemoterapie. Následkem poškození se neoplastické buňky mohou neomezeně dělit. Také nepodléhají programu přirozené buněčné smrti nebo apoptóze. Mechanismus účinku léků z této skupiny je založen na blokování buněčného dělení a iniciaci jejich smrti.

Hlavním problémem chemoterapie je, že cytostatika jsou toxická pro nemocné i zdravé buňky. Blokují buněčné dělení v celém těle. Poškozují zejména ty tkáně, ve kterých se tvoří velké množství nových buněk, např. kostní dřeň. Tento mechanismus je zodpovědný za závažné vedlejší účinky chemoterapie.

V současnosti se hledání nových protirakovinných léků zaměřuje na látky, které budou co nejvíce škodlivé pro rakovinné buňky a přitom nezničí ty zdravé. Díky velkému pokroku v oblasti molekulární biologie se podařilo vytvořit léky, které fungují jinak než klasická cytostatika. Tento nový přístup se nazývá cílená terapie.

Cílená terapie je založena na blokování dráhy signálů, které stimulují dělení v rakovinných buňkách. Zaměřuje se na konkrétní poškození přenosu informací, nikoli na samotné dělení buněk. Díky tomuto přístupu jsou nové léky selektivnější vůči rakovinným buňkám než klasická cytostatika. Takovými přípravky jsou inhibitory tyrosinkinázy.

Jak dochází k neoplastickým změnám?

Rakovinové buňky se tvoří navliv mutací v DNA, tedy genetického materiálu, který obsahuje informace o jejich správném fungování. Ne všechna jeho poškození však vedou ke vzniku rakoviny. Změna se musí týkat informací o životním cyklu a rozdělení. Zdravé buňky se dělí, když dostanou signál, že je to potřeba. Pokud jsou poškozeny, podstoupí apoptózu nebo programovanou smrt. Rakovinové buňky nemají tuto regulaci, a proto se nekontrolovatelně dělí.

Mutace DNA mohou vznikat spontánně. Neoplastické změny jsou však nejčastěji způsobeny vnějším faktorem. Mohou to být chemické mutageny, tedy různé druhy toxických látek, které působí toxicky na genetický materiál. Například takové toxiny jsou obsaženy v cigaretovém kouři. Existují také fyzické mutageny. Tato skupina zahrnuje různé typy záření, např. UV.

Schopnost vyvolat neoplastické změny mají také onkogenní viry. Je to kvůli způsobu, jakým se množí v lidských buňkách. Viry vnášejí svůj genetický materiál do naší DNA a způsobují v ní změny. Studie ukázaly, že někdy jsou tyto modifikace prováděny při syntéze tyrosinkináz. Změny tohoto typu narušují kontrolu těla nad cykly buněčného dělení.

Jaká je funkce tyrosinkináz?

Tyrosinkinázy jsou enzymy, které působí jako regulační proteiny. Používají se k přenosu informací o základních funkcích buňky, jako je růst, pohyb nebo dělení. Tyrosin kinázy poškozené mutacemi vysílají falešné informace, které vedou ke vzniku neoplastických změn

Tyto enzymy lze rozdělit do dvou skupin: receptorové kinázy umístěné na buněčných membránách a cytoplazmatické kinázy umístěné uvnitř buňky. Receptorové proteiny v membránách přijímají informace z vnějšku buňky ve formě chemických molekul, které se na ně vážou. Takovou informací může být například výzva k zahájení buněčného dělení.

Intracelulární tyrosinkinázy jsou zodpovědné za přenos signálu z receptorových proteinů do buňky. Stimulace kináz spouští proteinovou kaskádu, která vede k přenosu signálu do buněčného jádra. Pokud se jedná o informaci o zahájení buněčného dělení, bude zahájeno po jejím přenosu cytoplazmatickými kinázami, které byly dříve stimulovány receptorovými kinázami. Tento regulační systém zajišťuje, že všechny zdravé buňky v těle fungují efektivně.

Jaké jsou účinky poškození funkce tyrozinkinázy?

Mutace může vést kporuchy tohoto způsobu přenosu informací v buňce. Mutantní tyrosinkinázy nepřetržitě předávají informaci o zahájení buněčného dělení. Nejsou regulovány signálními molekulami. To vede k nekontrolovanému množení buněk a tím k tvorbě neoplastických změn

Bylo prokázáno, že mnoho maligních novotvarů, včetně leukémie, vykazuje zvýšenou aktivitu tyrosinkináz. Mutované proteiny v těchto neoplastických lézích příliš intenzivně absorbují a přenášejí signály. To vede k narušení buněčných procesů, jako je množení a programovaná smrt.

K dysregulaci může dojít také aktivací autosekrečního enzymu. Kvůli chybě stimuluje tyrosinkináza syntézu vlastního aktivátorového proteinu. Tento protein aktivuje kinázu, která znovu stimuluje syntézu aktivátoru. To vytváří samozesilující reakční smyčku. Tento typ chyby ve fungování tyrosinkináz byl pozorován mimo jiné u rakoviny prsu, rakoviny vaječníků, močového měchýře a rakoviny mozku.

Jak fungují inhibitory tyrosinkinázy?

Mechanismus účinku inhibitorů tyrozinkinázy je založen na připojení těchto léků k aktivnímu centru enzymu. Tímto způsobem lék blokuje aktivaci tyrosinkinázy. Důsledkem je zastavení přenosu informací do jádra o začátku nového oddílu.

Inhibitory tyrosinkinázy jsou účinné léky. Vykazují selektivitu vůči neoplastickým buňkám, proto způsobují méně vedlejších účinků než klasická cytostatika. Výhodou těchto léků je také to, že většina z nich je perorálně. Tím se zvyšuje komfort příjmu a eliminují komplikace spojené s intravenózním podáním. Jejich bezpečnost užívání i synergický efekt znamená, že je lze používat společně s klasickými cytostatiky.

Inhibitory tyrosinkinázy se nyní úspěšně používají v léčbě rakoviny. Výzkum nových léků z této skupiny stále pokračuje. Mnoho inhibitorů tyrosinkinázy je ve stádiu klinického vývoje.

Inhibitory tyrosinkinázy se dělí na nereceptorová a receptorová léčiva

Nereceptorové inhibitory tyrosinkinázy

Léky z této skupiny jsou zvláště účinné proti rakovinným buňkám chronické myeloidní leukémie a akutní lymfocytární leukémie. Tato terapeutická skupina zahrnuje:

  • imatinib - první registrovaný lék, který blokuje aktivitu tyrosinkináz. Používá se při léčbě leukémie a inoperabilních rakovin trávicího traktu. Léčba imatinibem vám umožňuje dosáhnoutvysoké procento remise s relativně nízkými toxickými účinky. Největším problémem terapie tímto lékem je rezistence. Může se vyvinout během léčby, ale neoplastické léze mohou být u některých pacientů také primárně rezistentní na imatinib. Týká se to 20–30 % pacientů, kteří podstupují léčbu poprvé
  • dasatinib – používá se při léčbě chronické myeloidní leukémie v případě rezistence na imatinib
  • nilotinib – používá se také při rezistenci na imatinib

Inhibitory receptorové tyrosinkinázy

Tato skupina léků zahrnuje inhibitory receptorových kináz lokalizovaných na povrchu buněčných membrán. V závislosti na typu receptoru, na který inhibitor působí, jej lze rozdělit do tří typů:

Inhibitory receptoru epidermálního růstového faktoruse používají při léčbě maligních novotvarů, např. kolorektálního, cervikálního, plicního nebo prostaty.

  • gefitinib
  • erlotynib
  • lapatinib

Inhibitory receptoru pro vaskulární endoteliální růstový faktorblokují tvorbu nových krevních cév u neoplastických lézí. Téměř všechny neoplastické nádory vylučují vaskulární endoteliální růstový faktor v reakci na nedostatek kyslíku. Stimuluje tvorbu krevních cév v neoplastické oblasti. To umožňuje okysličení nádoru a jeho další zvětšování. Použitím inhibitorů příslušných tyrosinkináz lze tento proces zablokovat. Tato skupina léků zahrnuje:

  • semaxinib
  • vatalanib
  • sunitynib
  • sorafenib

Inhibitory receptoru destičkového růstového faktoruse používají při léčbě myeloidní leukémie, glioblastomu a mnoha dalších rakovin. Používají se také jako imunosupresiva při revmatoidní artritidě. Tato skupina zahrnuje: tandutinibleflunomid

Vedlejší účinky inhibitorů tyrosinkinázy

Nežádoucí účinky těchto léků jsou pozorovány u více než 70 % pacientů. Naštěstí mají obvykle střední až mírnou úroveň závažnosti. Intersticiální pneumonie je závažnou komplikací terapie, ale vyskytuje se velmi zřídka.Nejčastější nežádoucí účinky:

  • průjem
  • změny pleti
  • slabost
  • dysfunkce jater
O autoroviSara Janowska, MA v oboru farmacieDoktorand mezioborového doktorského studia v oboru farmaceutických a biomedicínských věd na Lékařské univerzitěLublin a Biotechnologický institut v Białystoku Absolventka farmaceutických studií na Lékařské univerzitě v Lublinu se specializací na rostlinnou medicínu. Magisterský titul získala obhajobou práce v oboru farmaceutické botaniky o antioxidačních vlastnostech extraktů získaných z dvaceti druhů mechů. V současné době se ve své výzkumné práci zabývá syntézou nových protirakovinných látek a studiem jejich vlastností na rakovinných buněčných liniích. Dva roky pracovala jako magistra farmacie v otevřené lékárně.

Přečtěte si další články tohoto autora

Kategorie:

Onkologie