Faktory nekrózy nádorů jsou prozánětlivé cytokiny. To znamená, že jde o proteiny, které se podílejí na vzniku zánětu. Byly rozpoznány dva typy těchto cytokinů: TNF-alfa a TNF-beta. Názvy těchto proteinů jsou zkratkou tumor necrosis factor, což znamená tumor necrosis factor. Jak fungují nádorové nekrotické faktory? Jak se inhibitory TNF-alfa používají k léčbě onemocnění?

Faktory nekrózy nádorůjsou zodpovědné za aktivaci procesu plánované sebevražedné buněčné smrti neboli apoptózy. Jde o mechanismus, který chrání tělo před nadměrným množením geneticky mutovaných buněk. Když proces apoptózy selže, nastává karcinogeneze. Proapoptotické schopnostiTNF-alfanašly klinické uplatnění v protinádorové léčbě.

Užívání tohoto léku je bohužel spojeno se závažnými vedlejšími účinky. TNF-alfa je pouze výjimečně podáván lokálně do oblasti nádoru.

Inhibitory TNF , které se běžně používají při léčbě autoimunitních onemocnění pro své imunosupresivní a imunomodulační účinky, mají mnohem širší terapeutický potenciál

Co je apoptóza?

Apoptóza hraje důležitou roli při udržování rovnováhy procesů tvorby a odumírání buněk v lidském těle. Patologickým jevem vyplývajícím z inhibice plánované buněčné smrti je tvorba novotvarů. Jedním z mechanismů navozujících apoptózu je aktivace receptorů umístěných v buněčné membráně. Tyto membránové struktury se nazývají domény smrti. K jejich aktivaci dochází mimo jiné po připojení vhodné signální molekuly, např. TNF-alfa.

Když je apoptóza zahájena v důsledku stimulace receptorů aktivační látkou, velmi rychle následuje exekutivní fáze. Příslušné enzymy rozkládají stavební kameny bílkovin v buňce. DNA v jádře je kondenzována a poté rozřezána na kousky. Nakonec se celá buňka fragmentovala na apopototická tělíska, která jsou pohlcena imunitními podpůrnými buňkami. Vylučovaný TNF-alfa má schopnost přitahovat neutrofily a stimulovat fagocytózu. To je důležité při odstraňování buněk, které zbyly z buňkyapoptotický.

Díky procesu apoptózy nepronikají buněčné enzymy a při destrukci mutované buňky nedochází k poškození zdravých tkání

Jak fungují nádorové nekrotické faktory?

Faktory nekrózy nádorů jsou produkovány buňkami imunitního systému, především monocyty a makrofágy. Uvolňování TNF je stimulováno takovými podněty jako:

  • endotoxiny
  • rakovinové buňky
  • bakteriální toxiny
  • paraziti
  • viry
  • některé léky

Primární úlohou TNF je regulovat aktivitu imunitních buněk. TNF, což je endogenní, tedy prozánětlivá látka produkovaná tělem. Má schopnost vyvolat horečku, zánět a brzdit proces tvorby rakoviny. Podílí se také na blokování virové replikace a vytváření imunitní odpovědi ve formě sepse.

Studie ukazují, že deregulace produkce TNF se podílí na rozvoji mnoha nemocí. Patří sem Alzheimerova choroba, rakovina, velká deprese, psoriáza a zánětlivé onemocnění střev (IBD).

Jak TNF-alfa ovlivňuje neoplastické změny?

Faktory nekrózy nádorů mají dvojí povahu, která je opačná než karcinogeneze. To znamená, že v závislosti na dávce mohou mít protirakovinné vlastnosti nebo stimulovat tvorbu metastáz.

Nízké hladiny TNF stimulují růst nádorové hmoty. Pod jeho vlivem je inhibována apoptóza mutantních buněk, zatímco zdravé buňky obklopující neoplastickou lézi jsou ovlivněny. Nemocné buňky zároveň ve větší míře adherují k cévnímu endotelu. To vede k jejich putování cévami, což má za následek šíření neoplastických změn po celém těle. Hladiny TNF-alfa rostou s rozvojem některých druhů rakoviny. Vysoká hladina této látky v krvi nepříznivě ukazuje na zesílení chorobných procesů. Proto se v diagnostice používá měření TNF-alfa

Vysoké koncentrace TNF-alfa vyvolávají hemoragickou nekrózu solidních nádorů. Tato látka způsobuje poškození endotelu krevních cév nádoru. Inhibuje také růst, množení a funkci buněk, nemocných i zdravých. Tato skutečnost vyplývá mimo jiné z vysoké toxicity TNF-alfa používaného jako protirakovinný lék

Odkud pochází duální mechanismus účinku TNF-alfa?

Tyto dva opačné účinky nádorového nekrotického faktoru jsou způsobeny reakcí závislou na dávce, že látka stimuluje receptory smrti. Po jejich aktivaci jsou možné dvě cesty vývoje situace v buňce. Jedním z nich je aktivaceprocesy na obranu buňky před smrtí. To vede k syntéze široké škály proteinů zapojených do přežití a množení buněk.

Druhou možnou reakcí je spuštění apoptotické dráhy. Díky němu se zastaví množení a diferenciace rakovinných buněk. TNF-indukovaná buněčná smrt však hraje menší roli ve srovnání s jeho převažující rolí při zánětu. Nádorový nekrotický faktor aktivuje buňky imunitního systému. Zvyšuje vstřebávání neutrofilů a stimuluje množení a specializaci T a B lymfocytů.Pomáhá tak aktivně odstraňovat neoplastické změny.

Jaké jsou příznaky zvýšení hladiny TNF v těle?

Lokální zvýšení koncentrace TNF způsobuje hlavní příznaky zánětu:

  • zvýšená teplota
  • otok
  • zarudnutí
  • bolest
  • ztráta funkce orgánů

Systémově vysoké hladiny TNF vyvolávají symptomy podobné hypotenznímu šoku. Jde o stav, kdy dochází v důsledku akutní reakce organismu na tuto látku k multiorgánovému selhání a ztrátě vědomí. Proto je TNF-alfa jako protirakovinný lék podáván pouze lokálně v nádoru.

K dlouhodobému vystavení nízkým hladinám TNF dochází během rozvoje neoplastického onemocnění. Taková dlouhodobá přítomnost zvýšeného tumor nekrotizujícího faktoru způsobuje syndrom chřadnutí.

Zvýšené hladiny TNF-alfa v těle jsou spojeny se zvýšenou náchylností k alergiím. Tato látka se může podílet i na vzniku astmatu. V současné době vědci spojují vznik mnoha autoimunitních onemocnění s abnormálními hladinami růstového faktoru v těle.

TNF-alfa jako lék

Historie TNF-alfa v medicíně začala na konci 19. století. Chirurg William Coley z New Yorku pozoroval zmenšení maligního nádoru po lokální aplikaci streptokokůStreptococcus pyogenes . V další etapě práce začal výzkumník používat mikroorganismy zabité vysokou teplotou. Studie prokázaly, že zmenšení nádoru nesouviselo se samotnými živými bakteriemi, ale s látkami obsaženými v jejich buněčných stěnách. Hemoragická nekróza fibrosarkomu vyvinutá u laboratorních zvířat, kterým byly podávány polysacharidy, které jsou součástí bakteriálních buněčných stěn

V roce 1975 byl izolován cytokin, který se tvoří v imunitní odpovědi na bakteriální polysacharid objevený Williamem Coleyem. Ukázalo se, že to způsobuje imunitní protein, a nikoli bakteriální látkyhemoragická nekróza nádorů. Látka byla pojmenována „ tumor necrosis alpha factor “, což je zkráceně TNF-alfa.

Alfa tumor nekrotizující faktor se používá jako protirakovinný lék. Vzhledem k jeho silnému toxickému účinku na organismus jej nelze podávat systémově. Používá se pouze lokálně při léčbě nádorů. Stále probíhá výzkum modifikace této látky za účelem získání léku se sníženou toxicitou a zvýšenou účinností

Inhibitory TNF-alfa jako léky

Inhibitory TNF jsou léky, které potlačují fyziologickou odpověď na tumor nekrotizující faktor (TNF) jako součást zánětlivé odpovědi.

Nádorový nekrotický faktor se podílí na rozvoji autoimunitních a imunitních poruch. Tato skupina poruch zahrnuje nemoci jako:

  • revmatoidní artritida
  • Ankylozující spondylitida
  • zánětlivé onemocnění střev
  • psoriáza
  • pyoderma
  • refrakterní astma

Proto stále probíhá výzkum nových inhibitorů TNF, které by mohly být použity při léčbě těchto onemocnění.

Vzhledem k úloze TNF-alfa při odstraňování rakovinných buněk stimulují inhibitory tohoto proteinu tvorbu neoplastických změn, jako jsou lymfomy. Mezi další vedlejší účinky těchto léků patří:

  • infekcí (zejména reaktivace latentní tuberkulózy)
  • srdeční selhání
  • excitace autoprotilátek
  • reakce v místě vpichu

Inhibice aktivity TNF lze dosáhnout pomocí monoklonálních protilátek. Tato skupina léků zahrnuje:

  • infliximab
  • adalimumab
  • certolizumab
  • golimumab

Blokádu aktivity TNF lze také vyvolat použitím rekombinantního receptorového proteinu, který blokuje receptor faktoru nekrotizujícího nádory. Lék, který působí tímto způsobem, je etanercept.

Inhibitory TNF v léčbě revmatoidní artritidy

Bylo prokázáno, že faktor nádorové nekrózy hraje klíčovou roli ve vývoji revmatoidní artritidy. Bylo prokázáno, že hladiny TNF se zvyšují jak v synoviální tekutině, tak v synovii pacientů s revmatoidní artritidou. To vede ke vzniku lokálního zánětu.

Klinické použití inhibitorů TNF u revmatoidní artritidy prokázali Marc Feldmann a Ravinder N. Mainia. Anti-TNF léky pomáhají eliminovat abnormální aktivitu B buněk, které jsou zodpovědné za rozvoj onemocnění.

Terapie, která kombinuje inhibitory TNF s methotrexátem, se také ukázala jako účinnější při obnově kvality života u pacientů s revmatoidní artritidou ve srovnání s terapií jedním lékem.

Inhibitory TNF v léčbě rakoviny

Vzhledem k dříve popsané účasti TNF na tvorbě metastáz našly inhibitory této látky uplatnění jako potenciální protirakovinná léčiva

Anti-TNF terapie prokázala pouze střední účinnost v léčbě rakoviny.

Infliximab, inhibitor TNF-alfa, způsobuje u některých pacientů prodlouženou stabilizaci onemocnění.

Další lék z této skupiny, etanercept, byl studován při léčbě pacientů s rakovinou prsu a vaječníků. Prokázala také stabilizaci chorobného stavu u pacientů.

Na druhou stranu studie použití těchto léků v léčbě pacientů s pokročilým karcinomem pankreatu neprokázaly uspokojivou účinnost ve srovnání s placebem.

Přirozeně se vyskytující inhibitory TNF

Nejnovější výzkumy ukazují, že i účinné látky obsažené v rostlinách mohou mít schopnost inhibovat TNF-alfa. Tyto vlastnosti mají kurkumin nalezený v kurkumě a katechinech ze zeleného čaje.

Existují také studie naznačující, že protizánětlivé vlastnosti konopí a echinacey souvisejí s inhibicí faktoru nádorové nekrózy.

O autoroviSara Janowska, MA v oboru farmacieDoktorand mezioborového doktorského studia v oboru farmaceutických a biomedicínských věd na Lékařské univerzitě v Lublinu a na Biotechnologickém institutu v Białystoku Absolvent farmaceutických studií na Lékařské univerzitě v Lublinu se specializací Rostlinná medicína. Magisterský titul získala obhajobou práce v oboru farmaceutické botaniky o antioxidačních vlastnostech extraktů získaných z dvaceti druhů mechů. V současné době se ve své výzkumné práci zabývá syntézou nových protirakovinných látek a studiem jejich vlastností na rakovinných buněčných liniích. Dva roky pracovala jako magistra farmacie v otevřené lékárně.

Přečtěte si další články tohoto autora

Kategorie:

Onkologie