Homocystinurie je vzácné, geneticky podmíněné metabolické onemocnění, při kterém je metabolismus aminokyseliny methioninu abnormální. Jaké jsou příčiny a příznaky homocystinurie? Je možné to léčit?
Homocystinurieje genetické onemocnění, které se dědí autozomálně recesivně a je nejčastěji způsobeno mutací v genu CBS, méně často mutacemi v MTHFR, MTR, MTRR a MMADHC geny.
Tato mutace se vyskytuje s frekvencí 1: 160 000 porodů. Nemoc postihuje stejně muže i ženy. Nejčastěji se vyskytuje v Irsku, Německu, Norsku, Kataru.
Homocystinurie je přítomnost deficitu cystathionin beta-syntázy (mutace v genu CBS, registrováno cca 160 různých mutací) v játrech nebo porucha přeměny homocysteinu na methionin (mutace ve výše uvedených genech), což má za následek zvýšení hladiny homocysteinu v krvi a moči a zvýšení hladiny methioninu. Cystathionin je enzym, který se účastní reakce přeměňující homocystein na cystein za účasti pyridoxinu (vitamín B6).
Hromadění homocysteinu v krvi je pro člověka toxické. Epitel je poškozen, což způsobuje abnormality v pojivové tkáni, kostní tkáni, centrálním nervovém systému a očních tkáních.
Kromě toho dochází k poruchám srážlivosti, objevují se krevní sraženiny v cévách, což často vede k plicní embolii, infarktu, mrtvici atd.
Lidé s homocystinurií mívají nedostatek kyseliny listové a vitamínu B 12.
Homocystinurie: příznaky
Děti s homocystinurií, navzdory normálnímu fenotypu při narození, vykazují znaky opožděného vývoje: přibývají málo na váze, vykazují růstový deficit ve vztahu ke svým vrstevníkům, jak nemoc postupuje. Nemoc je variabilní, jedna osoba je mírná a druhá obtížná.
Mohou se objevit oční příznaky:
- krátkozrakost
- subluxace čočky
- šedý zákal
- atrofie zrakového nervu
- glaukom
- odchlípení sítnice
- třesoucí se duhovky
Kosterní příznaky se projevují vadami držení těla a abnormalitami ve struktuře hrudníku (nálevkovitý, konvexní hrudník), přítomností osteoporózy, která zvyšuje riziko zlomeninpatologický.
Vyvíjejí se protáhlé končetiny, štíhlé, "pavoučí" prsty, duté chodidlo, vysoké, "gotické" patro, ztuhlé klouby se sklonem ke kontrakcím. Pacienti bývají štíhlí, štíhlí.
Často dochází k progresivnímu mentálnímu postižení a dokonce i k duševní nemoci. Úroveň inteligence a schopnosti učení se individuálně liší v závislosti na závažnosti onemocnění.
Mohou se vyskytnout poruchy osobnosti a nálady a také epilepsie.
U některých pacientů se objeví kýla, zejména tříselná a pupeční, ztučnění jater, nízká hladina koagulačních faktorů, nepříjemný zápach moči, endokrinní poruchy, světlá, tenká kůže náchylná ke změně barvy, změny v obličeji ve formě vyrážky nebo náhle objevující se zrudnutí, cyanóza, anémie, pankreatitida.
Příčinou smrti jsou obvykle tromboembolické komplikace vyplývající z výše popsaných změn koagulačního systému (obvykle ve 3. dekádě života)
Existují dvě skupiny pacientů s homocystinurií:
- pacientů reagujících na léčbu pyridoxinem – s mírnějším průběhem; onemocnění s největší pravděpodobností vyplývá ze stopové aktivity enzymu CbS
- nereaguje na léčbu pyridoxinem – závažnější
Homocystinurie: diagnóza
Diagnóza homocystinurie zahrnuje:
- podrobný rozhovor (příznaky dítěte, rodinná anamnéza)
- fyzikální vyšetření dítěte (charakteristika homocystinurie)
- krevní testy, které analyzují hladinu aminokyselin v krvi a moči, včetně celkového homocysteinu a methioninu; testování aktivity cystathionin syntetázy ve vybraných buňkách a tkáních a také screening na CBS mutace. Hladiny cysteinu jsou obvykle sníženy
V Polsku se podle současného programu novorozeneckého screeningu provádí screening homocystinurie
- rodině osoby s homocystinurií by mělo být nabídnuto genetické poradenství
- Měla by být provedena diferenciální diagnostika, která by měla zahrnovat další příčiny výše uvedených malformací. Dislokace čočky se vyskytuje i u jiných onemocnění, jako je Marfanův syndrom, Weill-Marchesaniho syndrom, hyperlyzinémie a sulfocysteinurie. Marfanův syndrom by měl být vždy zvažován v diferenciální diagnostice homocystinurie, protože je fenotypově nejvíce podobný
Homocystinurie: léčba
Po diagnóze onemocnění u novorozence by měla být zahájena včasná terapie k udržení intelektuální kapacity a prevenci poruchvývoj u dítěte. V pozdějším věku je léčba založena na prevenci tromboembolie a komplikací na orgánové straně
Ve skupině pacientů, kteří dobře reagují na léčbu vitamínem B6, jsou terapeutické dávky podávány společně s vitamínem B12 a kyselinou listovou
Ve druhé skupině nereagující na léčbu pyridoxinem, dietu omezenou na živočišné bílkoviny a methionin, doplněnou současně cysteinem. Tento léčebný režim je doplněn o terapeutické dávky pyridoxinu s vitamínem B12 a kyselinou listovou. Navíc je implementován bezvodý betain (Cystadane), který může snížit hladiny homocysteinu.
Léčba je zaměřena na nápravu biochemických abnormalit, zejména udržení hladiny homocysteinu v plazmě - pod 11 µmol/l, nejlépe pod 5 µmol/l. To je možné, pokud je léčba zahájena včas, čehož je dosaženo prostřednictvím novorozeneckého screeningu.
Vady vyplývající z průběhu homocystinurie by měly být řádně léčeny v rámci příslušných specializací
V případě chirurgické léčby je třeba vzít v úvahu mnohem větší riziko tromboembolických komplikací po anestezii a operacích u pacientů s homocystinurií
Riziko tromboembolie je vysoké, pokud hladina homocysteinu v plazmě překročí 50 μmol / l - pak je anestezie kontraindikována.
Před plánovanou operací by měla být zkontrolována hladina homocysteinu a koagulačního faktoru VII v plazmě a kvůli tromboembolickým komplikacím by měla být nasazena nízkoproteinová dieta s nízkým obsahem methioninu. Po operaci by měla být zvážena antikoagulační léčba. Protože se riziko trombózy u těhotných žen trpících homocystinurií, zejména v poporodním období, zvyšuje, doporučuje se profylaktická antikoagulace ve třetím trimestru a v poporodním období.
Nízkomolekulární heparin se obvykle podává intravenózně během posledních dvou týdnů těhotenství a prvních šesti týdnů po porodu. Mělo by se také zvážit podávání nízkých dávek aspirinu během těhotenství.
Mateřská homocystinurie, neovlivňuje nepříznivě vývoj dítěte a nevyžaduje bližší sledování plazmatických hladin homocysteinu během těhotenství